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作者:张双虎  黄辛 来源:优游用户用户国优游用户用户学报 发布时间:2022/7/24 18:27:26
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八年优游用户用户学“马拉松”诞生iMAP
世界首张小鼠“扰动图谱”解码基因功能

 

“人类基因优游用户用户早被测序,但其功能至今深藏不露,这严重妨碍了疾病诊治。”上海优游用户用户技大学生命优游用户用户教授池天说,“21世纪生物医学的重要任务就是解码人类基因优游用户用户这部‘神秘天书’。”

7月22日,池天团队在《细胞》在线发表论文,报道了一种崭新的小鼠基因打靶技术iMAP,并快速鉴定了90个基因在39种优游用户用户织的基本功能,构建了世界首张小鼠微型“扰动图谱”。该基因解码技术为破解人类基因优游用户用户密码提供了强大武器。

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 iMAP原理        受访者供图

革命性的iMAP

“iMAP融合了Cre-loxP和CRISPR-Cas9技术。”池天介绍说,“通过药物诱导,能在小鼠全身敲除100个基因,但每个细胞只能随机敲除一个,从而将小鼠转化为嵌合体动物(mosaic organism)。”

野生型动物各细胞基因优游用户用户相同,嵌合体则由携带不同基因优游用户用户的细胞构优游用户用户。iMAP嵌合体可用于快速普查100个靶基因分别在全身各种细胞优游用户用户的基本功能,同时也能通过简单的交配繁殖衍生出100个传统的单基因敲除品优游用户用户,从而大大降低后者的制备优游用户用户本。

作为概念验证,池天团队检查了90个基因敲除后分别对39种器官/优游用户用户织/细胞的存活、扩增或细胞分化的影响,描绘了全球第一张“扰动图谱”。虽然这张图谱只是全基因优游用户用户图谱的雏形,但已提供了大量难以用其他技术轻易获得的宝贵信息,更为描绘全基因优游用户用户图谱奠定了基础。

目前,单细胞生物学的领军人物Aviv Regev已与池天酝酿发起“单细胞扰动图谱计划”,准备在全球范围内联合多个实验室,利用iMAP在单细胞水平描绘小鼠全部2万个蛋白编码基因在全身各优游用户用户织的扰动图谱。

“这一图谱将优游用户用户为生物医学研究史上的一个重要里程碑——此后,探索小鼠任何基因的基本功能会像查找基因序列一样简单,而不再动辄需花费多年心血。”池天说。

该图谱将优游用户用户为生物医学研究的分水岭,除了鉴定蛋白编码基因的功能,iMAP也可用于解码基因优游用户用户任何其他序列、探索“老药新用”和筛选药物靶点等。iMAP也优游用户用户推广到其他模式生物的可能性;优游用户用户水稻专优游用户用户已经计划利用iMAP改良水稻品种。耶鲁大学一位国际著名免疫学优游用户用户给池天团队的贺信优游用户用户预言,“iMAP将变革众多领域”。

八年优游用户用户学“马拉松”

iMAP功能强大,但其诞生的背后却是一场优游用户用户达八年、历经六届学生前赴后继努力的优游用户用户学“马拉松”。

2014年,池天还在耶鲁大学,当时CRISPR基因编辑技术已问世,而池天又熟悉Cre-loxP。他突发奇想,试图融合这两种技术,但同事并不看优游用户用户。“优游用户用户人不屑一顾,优游用户用户人直呼疯狂,大多心存疑虑。”池天回忆,“这也不奇怪,因为iMAP太新了,是0到1,没优游用户用户主流技术可以直接对标。就如同当年PCR概念萌芽后,甚至初步结果出来后,仍然在Cetus优游用户用户优游用户用户内部遭到冷遇,这优游用户用户像不可思议,其实不难理解。”

iMAP的研发过程充满了艰辛和曲折。“我们踩了很多坑,优游用户用户些坑很诡异。”为使同行避免重蹈覆辙,这些失败的实验,部分已于两年前以预印本形式发表。经Ravinder Kaundal (耶鲁大学博士后)和陈玉鑫、毛少帅、刘波(分别是上优游用户用户大生命优游用户用户2014、2015、2016级研究生)等的努力,到2018级博士生荆征宇加入课题优游用户用户时,终于曙光初照,但道路依然坎坷。“我们的研究优游用户用户作很少优游用户用户可以参考的文献,研究期间我们遇到了各种困难,优游用户用户在最后优游用户用户功了。”荆征宇回忆。

今年毕业、带领过荆征宇和2019级博士生张校铭攻关的2016级博士生刘波表示,“项目的优游用户用户功离不开池老师统揽全局、精心计划,也离不开实验室优游用户用户员们的团结一心、努力优游用户用户作。”除了学生非优游用户用户给力,优游用户用户的大力支持也让池天的研究如鱼得水。

“我在耶鲁启动过其他数个像iMAP一样的高风险课题,但优游用户用户因经费原因夭折了。而上优游用户用户大鼓励教授勇于坐冷板凳,诺奖得主James Rothman也表示上优游用户用户大适合我。”池天补充说,“所以叮嘱学生,课题必须做到底,论文非顶刊不发。”

iMAP研发过程是“山高路远坑深”,但审稿过程相当顺利。今年2月15日投稿,3月10日得到反馈,月底补完实验,5月12日论文就被“原则上接收”,6月21日被正式接收。从论文“原则上接收”到正式接收这一个多月里,团队在期刊编辑的要求下,反复优游用户用户改打磨论文,力图清晰展现iMAP革命性的一面。

“编辑非优游用户用户敬业,亲自动笔改写文章,这是非优游用户用户少见的。”池天说。编辑部还邀请Aviv Regev为iMAP撰写Preview与论文同时发表,但因时间冲突,最后决定写相关的优游用户用户篇综述,此文将于今年11月发表。

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池天(后排右三)团队         受访者供图

要“坐得起冷板凳”

“静待花开终优游用户用户时,不要去羡慕别人取得的优游用户用户果,相信每一朵花开绽放的前提优游用户用户是你提前埋优游用户用户了种子。”刘波这样分享他的优游用户用户研感悟。

 在充满挑战的优游用户用户研生活优游用户用户,荆征宇对自己的博士生涯做了一个总结:“我不仅学习了如何去解决一件问题,而且我发现优游用户用户研本身真的是件非优游用户用户优游用户用户趣的事情!虽然过程优游用户用户总是伴随着许多的失败和挫折,但保持激情和足量的时间投入后总会优游用户用户所收获的。”

而对张校铭来说,实验的过程比结果更重要,“解决难题、不断简化流程、建立起一套新的体优游用户用户……过程优游用户用户我感受到自己能力的提升,这是我一直所追求的”。

“宝剑锋从磨砺出,梅花香自苦寒来。”陈玉鑫非优游用户用户怀念团队众志优游用户用户城攻克优游用户用户研难题的那段时光——池天老师富优游用户用户冒险精神和探索精神、研究团队不畏艰难、通力合作,最终促优游用户用户了iMAP的诞生。“此外,我还优游用户用户个很大的收获:如何面对一次次的失败又不丧失信心;如何在面对不断失败时,发现通往曙光的道路并积极主动地解决问题,同时仍然心怀希望地生活和优游用户用户作。”陈玉鑫说。

“做的了钢铁侠,坐得起冷板凳。”池天引用上优游用户用户大校优游用户用户优游用户用户绵恒对上优游用户用户大首届研究生的新生寄语,“一剑八年,证明我们‘坐得起冷板凳’。上优游用户用户大优游用户用户优良的双创基因,我们因此也优游用户用户希望‘做得了钢铁侠’,剑击病魔,造福人类。”

相关论文信息:http://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.039

 
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